Hepatozyten-spezifisches Targeting mit Nanopartikeln

Die Leber spielt in der Wirtsantwort auf lebensbedrohliche Infektionen eine wesentliche Rolle. Ihre Kapazität, toxische Substanzen über die Galle auszuscheiden, scheint außergewöhnlich empfindlich gegenüber Entzündung zu sein. Auf molekularer Ebene kommt es dabei zu einer Herunterregulation von Transportproteinen an der Plasmamembran von Leberzellen, die an Gallencanaliculi grenzen und dadurch zu gestörter Produktion von Gallenflüssigkeit. In unseren bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass die Störung der Gallebildung und der Exkretion von Toxinen über die Leber ein häufiges Problem darstellt. Diese Störung lässt einen schlechten klinischen Verlauf erwarten und wird von pluripotenten Signalmolekülen beeinflusst. Mäuse, denen ein solches Signalmolekül fehlt, sind vor derartigen negativen Auswirkungen geschützt. Allerdings spielen diese Moleküle auch eine wesentliche Rolle in der Rekrutierung von Immunzellen zum Fokus einer Infektion und in der Steuerung der Funktion dieser Zellen. Die Nachteile einer allgemeinen Suppression von solchen zentralen Effektormolekülen überwiegen daher klar die positiven Effekte auf die Leberfunktion. Daher versucht das Projekt NanoDyeLivery, die Mechanismen Signalmolekül-abhängiger Funktionsstörungen aufzuklären und solche Moleküle spezifisch/ausschließlich in der Leber zu modulieren, um Nebenwirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden.
Nanopartikel ermöglichen das Überwinden zellulärer Barrieren und den gezielten Wirkstofftransport. Unsere bisherigen Studien zeigten, dass der Fluoreszenzfarbstoff DY635 selektiv in Leberzellen aufgenommen wird. Wir haben diese Eigenschaft genutzt, um Hepatozyten-spezifische Nanopartikel zu designen. Immunzellen nehmen die Wirkstoff-geladenen Partikel nicht auf. Wir werden testen, ob dieses Konstrukt dazu geeignet ist, mit der Modulation intrazellulärer Signalmoleküle gezielt die Störung der Gallebildung zu verhindern, ohne gleichzeitig das Immunsystem zu beeinträchtigen. Dieses Konzept birgt das Potenzial einer neuen Behandlungsstrategie.